来那度胺（10*30）BSA PHARMA PRIVATE LIMITED

【药品名称】

  通用名称：来那度胺

  商品名称：来那度胺(瑞复美)

  英文名称：Lenalidomide capsules

  拼音全码：LaiNaDuAnJiaoNang(RuiFuMei)

【主要成份】 来那度胺。

【成 份】

  化学名：3-（4’-氨基-1-氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮

   分子量：C13H13N3O3

【适应症/功能主治】 本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

【用法用量】 必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。 若患者的中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.0×10 9 /L，或患者的血小板计数<50×10 9 /L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例<50％，或患者的血小板计数 <30×109 /L，且其骨髓中浆细胞占有核细胞的比例>50％，则不得开始本品的治疗。 推荐剂量 本品的推荐起始剂量为 25mg。在每个重复28天周期里的第1～21天，每日口服本品25 mg，直至疾病进展。地塞米松的推荐剂量为在每28天治疗周期的第1、8、15 和 22天口服 40mg地塞米松。处方医生应根据患者的肾功能状况谨慎选择本品的起始剂量和随后的剂量调整（见表 1），应根据患者的年龄选择地塞米松的起始剂量和随后的剂量调整（见表 2）。 表1：按照肾功能状况确定来那度胺的起始剂量 1.肾功能正常至轻度肾功能不全（肌酐清除率≥ 60 mL/min） 来那度胺：每28天周期第 1～21 天， 口服25mg/日。 2.中度肾功能不全（肌酐清除率≥30 mL/min 但<60 mL/min） 来那度胺： 每28天周期第1～21天， 口服10 mg/日。 3.重度肾功能不全（肌酐清除率< 30 mL/min，不需要透析） 来那度胺：每28天周期，隔日（即 1、 3、 5、7、9、11、13、15、17、19 和 21 天）口服 15mg/日，治疗 3 周。 (详见内包装说明书)

【不良反应】 MM-009 和MM-010 研究中复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性数据总结在2 项关键性、安慰剂对照的III 期临床研究（MM-009 和MM-010）中，来那度胺的剂量为：每28 天周期中的第1～21 天每日口服来那度胺25mg。地塞米松剂量为：在前4 个每28 天的周期中，每个周期的第1～4 天、第9～12 天、第17～20 天每日一次口服地塞米松40mg；之后的每28 天周期中，则仅在每个周期的第1～4 天每日一次口服地塞米松40mg。所评估的数据来自于两个研究中至少接受过一次来那度胺/地塞米松（353例）或安慰剂/地塞米松（350例）给药的703例患者。来那度胺/地塞米松组的研究治疗中位暴露持续时间（44.0周）显著长于安慰剂/地塞米松组（23.1周），造成这一差异的原因是来那度胺/地塞米松组中因疾病进展而终止研究治疗的发生率（39.7％）低于安慰剂/地塞米松组（70.4％）。 其它不良反应的描述 静脉血栓栓塞* 深静脉血栓和肺栓塞（见[注意事项]） 来那度胺/地塞米松组中，深静脉血栓（DVT）被报告为严重药物不良反应 （7.4％）或3/4级不良反应（8.2％）的几率均高于安慰剂/地塞米松组（分别为3.1％和3.4％）。两组之间由于深静脉血栓而停药的几率相近。 [*注：根据在中国骨髓瘤患者中进行的MM – 021研究的中期数据， 199例患者中，观察到1例深静脉血栓（DVT）。所有受试者依据方案均进行了血栓预防治疗。应在对个体患者潜在的危险因素进行评估后再谨慎作出是否应采取预防措施的决定。来那度胺/地塞米松组中，肺栓塞报告为严重药物不良反应，包括3/4级不良反应（3.7％），该不良反应的几率高于安慰剂/地塞米松组（0.9％）。两组之间由于肺栓塞而停药的几率相近。 (详见内包装说明书)

【禁 忌】 -孕妇。 -未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。（见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药]） -对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。

【注意事项】 妊娠警告 来那度胺是沙利度胺的化学类似物，结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的对人类有致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期间服用来那度胺，可能会发生致畸作用。 为最大程度地降低与服用本品相关的风险，特别是胎儿暴露，必须在一项针对有怀孕可能的女性的妊娠预防项目的风险管理计划（RMP）的指导下方能对本品开具处方。 该风险管理计划（RMP）有以下强制要求： 针对处方医生与患者的培训信息 1.有控制的药物发放系统 2.Celgene 公司对RMP有效性的随访评估 该风险管理计划将服用本品的患者分为不同风险人群： - 有怀孕可能的女性（WCBP） - 无怀孕可能的女性 - 男性 为最大程度地减少本品治疗时发生怀孕的风险，对每个风险类型的人群有不同的要求。 (详见内包装说明书)
请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。

【儿童用药】 尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此，本品不应在0～17 岁患者中使用。

【老年患者用药】 在用本品治疗多发性骨髓瘤的临床试验中，患者的年龄最高为86 岁。 在MM-009 和MM-010 研究中接受本品治疗的703 名多发性骨髓瘤患者中，45％的患者年龄≥65 岁，12％的患者年龄≥75 岁。来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组之间的≥65 岁患者比例无显著差异。在接受来那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年龄≥65 岁。在这两项研究中发现，其中接受来那度胺/地塞米松的患者，65 岁以上患者比≤65 岁患者更有可能发生深静脉血栓、肺栓塞、房颤和肾衰，但未见两者之间的疗效差异。由于老年患者更有可能存在肾功能下降，所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠（见[禁忌][注意事项]） 来那度胺的结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的有人类致畸作用的活性物质，会导致严重的威胁生命的出生缺陷。 在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的致畸结果相似（见[药理毒理]）。 因此，预期来那度胺可能会有致畸作用，故妊娠期间禁用本品（见[禁忌]）。 有可能怀孕的女性应使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用来那度胺期间发生妊娠，必须停止治疗，并且要求其向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。如果男性患者在使用来那度胺期间其配偶发生了妊娠，则建议该怀孕女性向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻求评估和建议。 在给健康受试者用药期间，来那度胺在人类的精液中含量极低；且停药3 天后，在精液中未能检出本品（见[药代动力学]）。为慎重起见并考虑到特殊人群（如肾功能受损者）的药物消除时间会有所延长，对于使用来那度胺的所有男性患者，如果其配偶已怀孕或有怀孕可能但未采取避孕措施，则在整个治疗期间、暂停给药期间以及停止治疗后的4 周内都应使用安全套避孕。 哺乳期妇女 尚不确定来那度胺是否通过人的乳汁分泌，因此建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间停止哺乳。

【药物相互作用】 体外研究表明，本品既不经细胞色素P450途径代谢，也不会抑制或诱导细胞色素P450同功酶。表明来那度胺在人体中不太可能引起基于P450代谢的药物相互作用或受其影响。 体外研究表明，来那度胺不是人乳腺癌耐药蛋白（BCRP）；多药耐药蛋白（MRT）转运体MRP1， MRP2，或MRP3；有机阴离子转运体（OAT）OAT1和OAT3；有机阴离子转运多肽1B1 （OATP1B1 或OATP2）；有机阳离子转运体（OCT）OCT1和OCT2；多药和毒素挤出蛋白（MATE）MATE1和新型有机阳离子转运体（OCTN）OCTN1 和OCTN2的底物。来那度胺是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但并不是其抑制剂。 (详见内包装说明书)

【药物过量】 尽管在剂量范围探索研究中部分患者的服药剂量高达150mg，同时在单剂量研究中部分患者的服药剂量高达400mg；但在多发性骨髓瘤患者中尚无处理来那度胺药物过量方面的经验。这些研究中的剂量限制性毒性基本都是血液学方面的毒性。如果发生药物过量，建议采用支持治疗。

【药理毒理】 药理作用 作用机制：来那度胺是沙利度胺的类似物，作用机制尚未完全阐明，已知包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5 号染色体缺失的肿瘤细胞）的增殖，提高T 细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能，提高自然杀伤T 细胞的数量，通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成，通过CD34 造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成，抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子（如TNF-α 和IL-6）的生成。 心脏电生理：在一项随机，安慰剂和阳性对照的全面QTc 研究中，在60 名健康男性受试者中进行了来那度胺对QT 间期影响的评估。在最大推荐剂量2 倍（50 mg）条件下，来那度胺对QTc 间期的影响不具有临床意义。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧90％CI 的最大上限低于10 ms。 毒理研究 一般毒理：来那度胺有潜在的急性毒性，啮齿动物经口给药的最低致死剂量为>2000mg/kg/日。在大鼠26 周重复给药试验中，以75、150、300mg/kg/日剂量经口给药后，所有3 个剂量组动物均产生了可逆的、与药物相关的肾盂矿化，且雌猴更为明显。未见不良反应剂量（NOAEL）为300mg/kg/日，该剂量超过人体日暴露量的50 倍。猴经口给予来那度胺4、6mg/kg/日长达20 周，可见动物死亡和明显毒性（体重显著下降，红细胞、白细胞和血小板计数下降，多器官出血，胃肠道炎症，淋巴和骨髓萎缩）。猴经口给予来那度胺1、2mg/kg/日连续1 年，可见可逆性骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩。1mg/kg/日剂量下可见白细胞计数下降，此剂量下的暴露量大约与人体日暴露量相当。 遗传毒性：来那度胺Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠猴经口给予来那度胺，可见致畸作用，包括沙利度胺样四肢缺陷，出现该现象的剂量下的暴露量为人体最大推荐剂量（MRHD）25mg下暴露量的0.17倍。妊娠兔经口给予来那度胺，剂量高达最高达20mg/kg/日， 20mg/kg/日剂量组出现一例流产。在≥10mg/kg/日剂量下出现的发育毒性包括着床后丢失增加（早期和晚期吸收和宫内死亡) 、胎仔体重降低、肉眼可见的外观异常、软组织与骨骼变异发生率增加。3mg/kg剂量下未见不良影响，该剂量下的暴露量为MRHD时暴露量的1.3倍。妊娠大鼠经口给予来那度胺未见对生殖的不良影响。在另一项试验中，妊娠大鼠从胚胎器官形成期至哺乳期持续给予来那度胺，子代雄鼠可见一定程度的性成熟延迟。与沙利度胺一样，大鼠并不能充分说明来那度胺对人体胚胎胎儿发育的潜在影响。 致癌性：由于来那度胺预期用途是治疗晚期癌症，故尚未进行致癌性研究。 在大鼠26周重复给药试验中（最高至300mg/kg/日），给药期或恢复期（药后4周）剖检中未观察到增生性或增殖性病变。在猴52周重复给药试验中（最高至2mg/kg/日），在给药期剖检中未观察到癌变或癌前改变。

【药代动力学】 吸收 健康受试者在空腹条件下口服来那度胺后，本品可被快速吸收，血浆浓度在服药后0.5～1.5 小时内达到最高。在患者以及健康受试者中，最大血浆浓度(Cmax)和药浆浓度时间曲线下面积(AUC)均可随剂量的增加而成比例地增加。多剂量给药时并没有导致显著的药物蓄积。来那度胺S-和R-对映异构体在血浆中的相对暴露大约分别为56％和44％。 健康受试者如同时接受高脂和高热量食物时会降低吸收程度，导致AUC下降约20％，Cmax下降50％。但是，在确立来那度胺治疗多发性骨髓瘤的有效性和安全性的关键性注册试验中，给药时并未考虑进食状态。因此，来那度胺可与食物同服，也可空腹服用。 (详见内包装说明书)