FDA批准Tukysa（tucatinib）用于晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者

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收录时间：2020-04-27

导读：美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Tukysa的批准™（tucatinib）片剂与曲妥珠单抗和卡培他滨合用，用于晚期不可切除（不能手术切除）或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者

美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Tukysa的批准™（tucatinib）片剂与曲妥珠单抗和卡培他滨合用，用于晚期不可切除（不能手术切除）或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，包括患有脑转移（已扩散至脑部的疾病）的患者或在转移环境中使用更多先前的基于抗HER2的方案。FDA先前已授予Tukysa突破性治疗的指定和优先权审查，并根据实时肿瘤学审查（RTOR）试点计划审查了该申请，以供批准。Tukysa新药申请（NDA）也是FDA肿瘤学卓越中心的一项计划Orbis的一部分，该计划为参与的国际卫生机构提供了同时提交和审查肿瘤学药物的框架。Tukysa是口语，1,2

“对于总体和无进展生存期具有非常重要的临床意义，在曲妥珠单抗和卡培他滨中添加Tukysa可能已成为接受HER2阳性转移性乳腺癌患者治疗的一种或多种先前的抗癌药物，成为治疗的标准-HER2疗法可用于转移性疾病。“癌症在多达一半的HER2阳性转移性乳腺癌患者中扩散到大脑；这项批准基于一项独特的临床试验，该试验包括患有未经治疗或正在进展的活动性脑转移患者。患者对Tukysa的耐受性良好，是对我们拥有的HER2阳性转移性乳腺癌治疗药物的宝贵补充。”

Seattle Genetics首席执行官Clay Siegall博士说：“我们很高兴与FDA合作进行了第二次快速实时肿瘤学审查，使我们能够迅速将这种靶向新药带给患者。” “ Tukysa已在HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出令人印象深刻的结果，包括在活动性脑转移患者中，并为患者在转移性环境中接受其他抗HER2药物的先前治疗后提供了有效的药物。”

在试验HER2CLIMB中评估了Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨的联合治疗，该试验为一项随机（2：1），双盲，安慰剂对照试验，纳入了612例先前曾接受过HER2阳性，不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌的患者分别接受曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和阿杜曲妥珠单抗坦坦素（T-DM1）的治疗。该研究中有48％的患者存在脑转移或有脑转移史。主要疗效结局指标为无进展生存期（PFS），通过无盲独立中心评价（BICR）对前480名随机分组的患者进行评估。1个在所有随机分组的患者中评估了其他疗效结局指标，包括总生存期（OS），有脑转移病史或存在脑转移病的患者的PFS，以及确定的客观缓解率（ORR）。

与仅接受曲妥珠单抗和卡培他滨的患者相比，接受Tukysa联合曲妥珠单抗和卡培他滨的患者的癌症进展或死亡（PFS）风险降低了46％（危险比（HR）= 0.54 [95％可信区间（CI））：0.42，0.71]； p ＜0.00001）。与单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨相比，添加Tukysa可使死亡风险（OS）降低了34％（HR = 0.66 [95％CI：0.50，0.87]； p = 0.0048）。与仅接受曲妥珠单抗和卡培他滨的患者相比，接受Tukysa联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗的患者有近两倍的确诊客观缓解率（分别为40.6％（95％CI：35.3、46.0）和22.8％（95％CI： 16.7，29.8）； p = 0.00008）。对于有脑转移的患者，

接受Tukysa治疗的患者中有26％发生了严重的不良反应。在接受Tukysa的患者中，有2％或更多发生的严重不良反应为腹泻（4％），呕吐（2.5％），恶心，腹痛和癫痫发作（各2％）。在接受Tukysa的患者中，最常见的不良反应发生在20％或更多的患者中，包括腹泻，掌-红肿，恶心，疲劳，肝毒性，呕吐，口腔炎，食欲下降，腹痛，头痛，贫血和皮疹。接受Tukysa的患者中有6％发生了导致治疗中断的不良反应；导致Tukysa治疗中断的不良反应（在1％或更多的患者中）是肝毒性（1.5％）和腹泻（1％）。

该数据于2019年12月发表在《新英格兰医学杂志》上。

关于图基萨（图卡替尼）

TUKYSA是一种口服药物，是HER2蛋白的酪氨酸激酶抑制剂。在体外（在实验室研究中），Tukysa抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号传导以及细胞生长（增殖），并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内（在活生物体中），Tukysa抑制了表达HER2的肿瘤的生长。与单独使用任何一种药物相比，Tukysa和抗HER2抗体曲妥珠单抗的组合在体外和体内均显示出增强的抗肿瘤活性。1个

关于HER2阳性乳腺癌

HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤中含有一种高水平的蛋白质，称为人表皮生长因子受体2（HER2），可促进癌细胞的生长。在2020.3，美国将诊断出279,100例新乳腺癌病例，其中15％至20％的HER2阳性病例为乳腺癌。3 从历史上看，与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌往往更具侵略性并且更容易复发。4,5,6 高达50％的转移性HER2阳性乳腺癌患者会随时间发展脑转移。7,8,9

重要安全信息

警告和注意事项

腹泻 – Tukysa可能引起严重的腹泻，包括脱水，低血压，急性肾损伤和死亡。在HER2CLIMB中，接受Tukysa的患者中有81％经历了腹泻，其中12％的3级腹泻和0.5％的4级腹泻。两名发生4级腹泻的患者随后均死亡，腹泻是导致死亡的原因。首次腹泻发作的中位时间为12天，解决腹泻的中位时间为8天。腹泻导致6％的患者减少了Tukysa的剂量，导致1％的患者停用了Tukysa。HER2CLIMB不需要预防性使用止泻药。

如果出现腹泻，请按照临床指示进行腹泻治疗。根据临床指示执行诊断测试，以排除其他引起腹泻的原因。根据腹泻的严重程度，中断剂量，然后降低剂量或永久中止Tukysa。

肝毒性 – TUKYSA可引起严重的肝毒性。在HER2CLIMB中，接受Tukysa的患者中8％的ALT增加> 5×ULN，5％的AST增加> 5×ULN，1.5％的胆红素增加> 3×ULN（≥3）。肝毒性导致8％的患者减少了Tukysa的剂量，而1.5％的患者中止了Tukysa的剂量。

在开始Tukysa之前，治疗期间每3周并根据临床指示监测ALT，AST和胆红素。根据肝毒性的严重程度，中断剂量，然后降低剂量或永久停用Tukysa。

胚胎-胎儿毒性 – Tukysa可能造成胎儿伤害。建议孕妇和女性生殖对胎儿的潜在危险。建议有生殖能力的女性和有生殖能力的女性伴侣的男性患者在Tukysa治疗期间以及最后一次给药后至少1周内使用有效的避孕方法。

不良反应

接受Tukysa治疗的患者中有26％发生了严重的不良反应。接受Tukysa的患者中≥2％的严重不良反应为腹泻（4％），呕吐（2.5％），恶心（2％），腹痛（2％）和癫痫发作（2％）。接受Tukysa治疗的患者中有2％发生致命的不良反应，包括猝死，败血症，脱水和心源性休克。

不良反应导致接受Tukysa的患者中有6％的患者终止治疗；发生率≥1％的患者为肝毒性（1.5％）和腹泻（1％）。不良反应导致接受Tukysa的患者中有21％的患者剂量减少；发生率≥2％的患者为肝毒性（8％）和腹泻（6％）。

接受Tukysa（≥20％）的患者最常见的不良反应是腹泻，掌-红肿，恶心，疲劳，肝毒性，呕吐，口腔炎，食欲不振，腹痛，头痛，贫血和皮疹。

实验室异常

在HER2CLIMB中，报告接受TUKYSA的患者中≥5％的≥3级实验室异常是：磷酸盐降低，ALT升高，钾离子降低和AST升高。在用TUKYSA治疗的前21天内，血清肌酐的平均增加为32％。血清肌酐的增加在整个治疗过程中持续存在，并且在治疗完成后可逆。如果观察到血清肌酐持续升高，则考虑使用其他肾功能标志物。

药物相互作用

强效CYP3A或中度CYP2C8诱导剂：并用可能会降低Tukysa的活性。避免同时使用Tukysa。

强效或中度CYP2C8抑制剂：将Tukysa与强效CYP2C8抑制剂同时使用可能会增加Tukysa毒性的风险; 避免同时使用。使用中度CYP2C8抑制剂增加对TUKYSA毒性的监测。

CYP3A底物：并用可能会增加与CYP3A底物相关的毒性。避免同时使用Tukysa，因为其浓度变化最小可能会导致严重的或危及生命的毒性。如果不可避免的同时使用，减低CYP3A底物的剂量。

P-gp底物：并用可能会增加P-gp底物的毒性。考虑减少P-gp底物的剂量，因为最小的浓度变化可能会导致严重的或危及生命的毒性。

在特定人群中使用

哺乳期：建议妇女在服用Tukysa期间以及末次服药后至少1周内不要母乳喂养。

肾功能不全：严重肾功能不全（CLcr <30 mL / min）的患者不建议将Tukysa与卡培他滨和曲妥珠单抗联合使用，因为卡培他滨是严重肾功能不全的患者的禁忌。

肝功能不全：对于重度（Child-Pugh C）肝功能不全的患者，减少TUKYSA剂量。

有关更多信息，请参见完整的Tukysa处方信息。