吉非替尼Gefitinib（易瑞沙）GEFTINAT

【药品名称】

　　通用名称：吉非替尼片

　　【主要成分】

　　本品主要成分为吉非替尼。 化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺

　　【适应症/主治功能】

　　本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗(见【注意事项】)。 两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案作为一线治疗。 本品单药可试用于治疗既往接受过至少一次化学治疗的失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 不推荐本品用于EGFR野生型非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　【用法用量】

　　本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。

　　当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。

　　无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。

　　剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量(见【不良反应】)。

　　儿童中使用

　　目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

　　【不良反应】

　　最常见(发生率20%以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10%的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所[NCI]通用毒性评价标准[CTC]3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3%。

　　表1中列出了相关不良反应发生频率的分类，这些数据来自Ⅲ期临床试验ISEL、INTEREST和IPASS的汇总数据集(2462例吉非替尼治疗的患者)。频率的分类没有考虑对照组报告的不良反应发生率，也未考虑研究者判断的与试验药物相关性。

　　与实验室检查异常相关的不良反应的发生率，是基于相关的 化验指标与基线相比变化程度达到或超过2个CTC级别的患者。

　　各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列(十分常见：≥10%;常见：≥1%且<10%;偶见：≥0.1%且<1%;罕见：≥0.01%且<0.1%;极罕见：<0.01%)。*该事件的发生与可见于本品的其它干燥反应相关(主要为皮肤反应)伴随发生。

　　在ISEL，INTEREST和IPASS研究的汇总分析中过敏反应的总的发生率为1.5%(36例患者)。36个患者中的14例被排除在报告的发生率之外，因为，这些报告在病因学上被证实不属于过敏反应，或者其过敏反应是由于其他药物引起。

　　包括肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。

　　根据Ⅲ期临床研究尚无法计算出皮肤血管炎和出血性膀胱炎的发生率，因为在这些可能会观察到相关事件的临床研究中并无此类不良反应的报道。因此，这些事件的发生率是根据欧洲委员会指南(2009年9月)推算出来的——假定在单药治疗的临床研究中报告了3例此类不良事件。

　　间质性肺病

　　一项双盲的Ⅲ期临床研究中(ISEL)，比较本品加最佳支持治疗(BSC)与安慰剂加BSC用于在既往接受过一个或两个化疗方案，且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期NSCLC患者(1692例患者)，间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似，两治疗组均为约1%。绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自亚裔人群，接受本品或安慰剂治疗的亚裔人群患者中，间质性肺病的发生率相似，分别为约3%和4%。一例间质性肺病型事件导致死亡，为接受安慰剂治疗的患者。

　　在日本的上市后药物监测研究中(3350名患者)，报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为5.8%。

　　一项在日本的非小细胞肺癌患者中进行的流行病学病例对照研究中，12周随访时间内间质性肺病的累计发生率的原始数据(未根据患者特征的不均衡而调整)，接受本品的患者为4.0%，接受化疗的患者为2.1%;与接收化疗相比，接受本品治疗发生间质性肺病的校正比值比为3.2(95%的可信区间为1.9-5.4)。相对于化疗而言，使用本品发生间质性肺病的风险升高，这主要见于治疗的前四周(校正比值比为3.8，95%的可信区间为1.1-5.8)。

　　在一项比较本品与卡铂/紫杉醇二联化疗用于一线治疗选择性的晚期NSCLC亚洲患者(1217例)的Ⅲ期开放临床试验中(IPASS)，ILD型事件的发生率在吉非替尼治疗组为2.6%，卡铂/紫杉醇治疗组为1.4%。在该项临床研究的中国患者中，吉非替尼治疗组发生1例ILD型事件，为0.5%，卡铂/紫杉醇治疗组发生4例，为2.2%。

　　【禁 忌】

　　已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。

　　【注意事项】

　　观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作。患者通常出现急性的呼吸困难，伴有咳嗽，低热，呼吸道不适和动脉血氧不饱和。短期内该症状可发展得很严重，并有死亡病例的报告。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。已观察到在出现该状况的患者中，伴有原发性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物诱导性肺炎的患者死亡率较高。

　　处方医生应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者呼吸道症状加重，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。

　　已观察到肝转氨酶升高(见不良反应)，罕有表现为肝炎。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。

　　已报道在服用华法林的一些患者中出现INR (International Normalised Ratio， 国际标准化比率)升高及/或出血事件(见不良反应)。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。

　　应告诫患者当以下情况加重时即刻就医：

　　·任何眼部症状

　　·严重或持续的腹泻，恶心，呕吐或厌食

　　这些症状应按临床需要进行处理(见不良反应)。

　　随机对照试验证明，在晚期非小细胞肺癌患者中将本品和以铂类为基础的标准两药联合化疗方案合用，不会有额外的益处。因此，本品应单用于既往接受过细胞毒性化疗的非小细胞肺癌患者。

　　在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的I/II期临床研究中，45名入选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中，发生4例(1例死亡)中枢神经系统出血 。在一项单用本品治疗的临床研究中，一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。接受本品治疗的成年NSCLC患者脑出血风险不太可能增高。

　　对驾驶及操纵机器能力的影响

　　在本品治疗期间，可出现乏力的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。

　　【药物互相作用】

　　对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系统的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导，抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。 以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别： 影响吉非替尼的药物 已证明的相互作用 抑制CYP3A4的药物 在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制剂)合用，吉非替尼的平均AUC升高80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同样可能抑制吉非替尼的代谢。 升高胃pH值的药物 在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，这可能降低吉非替尼疗效。 利福平 在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP3A4诱导剂)同时给药，吉非替尼的平均AUC比单服时降低83%。 理论上可能有相互作用的药物 其他CYP3A4诱导剂 诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。 吉非替尼对其他药物的作用 已证明的相互作用 通过CYP2D6代谢的药物 在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种CYP2D6酶底物)合用，使美托洛尔的暴露量升高35%，这被认为不具有临床相关性。吉非替尼与其他由CYP2D6代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。 理论上可能有相互作用的药物 华法林 虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改(见注意事项)。 长春瑞滨 在II期临床研究中，将本品与长春瑞滨同时服用，显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用。

　　【儿童用药】

　　目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

　　【老年患者用药】

　　见[用法用量]。

　　【孕妇及哺乳期用药】

　　妊娠期使用 目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。 哺乳期使用 在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。 目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍)，吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。 在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍)的剂量，可减少幼鼠的存活率。

　　【药物过量】

　　对于服用过量本品还没有专门的治疗方法，现在尚不知过量服用可能的症状。在I期临床试验中，少量患者服用到每天1000mg的剂量，观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高，主要是腹泻和皮疹。对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理，特别是严重腹泻应给予适当的治疗。

　　【药理毒理】

　　药理作用 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。 吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。 毒理学研究 非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程(如QT间期)的可能性。但由临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用。 致癌，致畸和生殖毒性 在基因突变分析(细菌和体外哺乳动物细胞)和裂解试验(体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验)中，吉非替尼未显示基因毒性作用。 在交配前4周至妊娠7天期间给予吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍)，可对雌鼠排卵产生影响 ，导致黄体量下降。 在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。 当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍)，吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。 在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍)的剂量，可减少幼鼠的存活率。 一个对大鼠为期2年的致癌性研究，在最高剂量时(10mg/kg/日)，在雄性和雌性大鼠中肝细胞腺瘤以及只在雌性大鼠中肠系膜淋巴结血管肉瘤的发生率有轻微增高，但具有统计学意义的升高。在另一个对小鼠为期2年的致癌性研究中也观察到了肝细胞腺瘤，显示了在剂量为50mg/kg/日时，雄性小鼠的发生率以及在最高剂量为90mg/kg/日时(自第22周开始由125mg/kg/日减低至此剂量)，雌性和雄性小鼠的发生率均有轻微升高。其中雌性小鼠的结果具有统计学显著性，雄性则无。尚不了解这些发现的临床相关性。

　　【药代动力学】

　　静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10剂给药后达到稳态。达到稳态后，24小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间。 吸收 本品口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。 分布 在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白结合。 代谢 体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP3A4。 体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6(见药物相互作用)。 在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用，在体外对其他的细胞色素P450酶也没有明显的抑制作用。 吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在粪便中已有5种代谢物被完全鉴别，其主要代谢物是O-去甲基吉非替尼，尽管它只占剂量的14%。 在人血浆中有8种代谢物被完全鉴别，主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用。 体外研究表明，CYP2D6参与O-去甲基吉非替尼的产生。CYP2D6在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以CYP2D6状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价。在慢代谢者中未产生可测量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠，但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高2倍。由于不良反应与剂量和暴露相关，因此在缺乏活性CYP2D6的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性。 消除 吉非替尼总的血浆清除率约为500mL/min。主要通过粪便排泄，少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。 特殊人群 人群动力学 在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间有任何关系。 肝功能损害 在一项I期的开放性研究中，在肝硬化(根据Child-Pugh分级)引起的轻，中或重度肝功能损害的患者中单剂使用250mg吉非替尼后，相比于健康对照组，所有各组的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能损害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。这些患者均未患癌症，但均为肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关，故这一暴露水平的升高可能具有临床相关性。 在一项有41名实体瘤患者(他们中肝功能为正常的有14名，中度肝功能损害的有13名，由于肝转移出现重度肝功能损害的有4名)参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明，日服250mg 本品28天后，达到稳态的时间，总血浆清除率及稳态值(Cmaxss， AUC24ss)在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。

　　【贮 藏】　　密封。