Exkivity莫博替尼Mobocertinib（TAK-788）

Mobocertinib（TAK-788，商品名EXKIVITY）是武田（Takeda）制药的一款口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂。2021 年9 月15 日，美国FDA 加速批准Mobocertinib上市，用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的，EGFR外显子20插入突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC ）成年患者。

剂量和给药方法

※推荐剂量

160mg每天一次，空腹或随餐口服，应整片用水送服，不可打开、咀嚼或溶解胶囊。如果漏服超过当日服药时间6小时以上或呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。

※剂量调整

基于每个患者的安全性和耐受性，可能需要停药和/或降低剂量，推荐减量方法见表1，因不良反应的剂量调整方案见表2，如果仍无法耐受80mg每天一次，永久停药。


避免与中效或强效CYP3A 抑制剂同服，如果不可避免服用中效CYP3A 抑制剂，Mobocertinib应减一级剂量服用。在停用中效CYP3A 抑制剂3-5 个半衰期后，Mobocertinib恢复至原剂量水平。



避免与中效或强效CYP3A 抑制剂同服，如果不可避免服用中效CYP3A 抑制剂，Mobocertinib应减一级剂量服用。在停用中效CYP3A 抑制剂3-5 个半衰期后，Mobocertinib恢复至原剂量水平。


 

剂型和规格

胶囊：40 mg。

不良反应和注意事项

※QTc间期延长和尖端扭转型室速

Mobocertinib可能导致威胁生命的QTc间期延长和尖端扭转型室速。临床试验中患者的QTc间期基线值均不超过470毫秒，250例患者中，有1.2％患者的QTc间期延长>500毫秒，11%患者的QTc间期延长超过基线值60毫秒，1例（0.4%）患者发生4级尖端扭转型室速。

在服用Mobocertinib前，检测患者的QTc间期、心电图和血清中电解质。服用Mobocertinib期间，定期检测QTc间期和血清中电解质。如果患者有先天性QTc间期延长、心脏疾病或电解质异常，增加检测频率。避免同服可延长QTc间隔的药物。避免与中效或强效CYP3A抑制剂同服。

※间质性肺病（ILD）/肺炎

临床试验有4.3%患者发生间质性肺病（ILD）/肺炎，3级0.3%，1.2%致命。分别导致给药2.8月和9.8月后永久停药。如果发现患者出现疑似间质性肺病/肺炎的症状，如呼吸困难、咳嗽和发烧等，立即停药，并及时去医院检查。如果确诊为间质性肺疾病/间质性肺炎，应永久停用Mobocertinib，并应进行适当的治疗。

※心脏毒性

Mobocertinib可能有心脏毒性（包括射血分数下降，心肌病和充血性心衰等）导致心衰，并可能致命。临床试验有2.7%患者发生心衰，其中3级1.2%，4级0.4%，致命1例。

尖端扭转型室速见前述。心房颤动1.6%，室性心动过速0.4%，一度房室传导阻滞0.4%，二度房室传导阻滞0.4%，左束支传导阻滞0.4%，室上性期外收缩0.4%和室性早搏0.4%。

在服用Mobocertinib前和期间，检测患者的射血分数和其它心脏功能。

※腹泻

临床试验中，腹泻发生比例较高（所有级别93%，3级20%，4级0.4%）。中位首次发生腹泻时间为5天。在48%的腹泻缓解患者中，中位缓解时间为3天。

腹泻可能导致脱水或电解质异常，可能伴有肾功能异常。在患者发生腹泻时，推荐使用洛哌丁胺（易蒙停）等止泻药物，并补充水分和电解质。

※胚胎-胎儿毒性

动物试验提示，Mobocertinib对胚胎有致命毒性。不建议孕妇服用该药，哺乳母亲在服药期间和停药一个月内应停止哺乳。患者和伴侣应在服药期间和停药一月内，使用有效的避孕措施。

※常见不良反应

合并安全性人群为256例服用Mobocertinib 160mg每天一次单药的实体瘤患者，48%服药超过半年，12%服药超过一年。最常见（>20%）不良反应为腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、乏力、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。最常见（≥2%）3级或4级实验室指标异常为淋巴细胞下降、淀粉酶升高、脂肪酶升高、低钾、血红蛋白下降、肌酐升高和低镁。

AP32788-15-101研究，114例EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，Mobocertinib160mg每天一次，60%的患者服药超过半年，14%的患者服药超过一年。

46%的患者发生严重不良反应，最常见（≥2%）的严重不良反应为腹泻、呼吸困难、呕吐、发热、急性肾功能损伤、恶心、胸水和心衰。1.8%的患者发生致命不良反应，包括心衰（0.9%）和肺炎（0.9%）。17%的患者永久停药，最常见的原因为腹泻和恶心。51%的患者暂停给药，最常见的原因为腹泻、恶心和呕吐。25%的患者减量，常见的原因为腹泻。

EGFR外显子20插入突变NSCLC患者的不良反应具体见表3和表4。



 

药代动力学

一粒40 mgMobocertinib胶囊包含48.06mgMobocertinib琥珀酸盐（分子量703.8 g/mol）。Mobocertinib不含手性中心。Mobocertinib是EGFR/HER2/HER4/BLK抑制剂，可与EGFR 外显子20插入突变不可逆地结合。活性代谢物AP32960和AP32914具有和Mobocertinib类似的靶点抑制特性。


 

Mobocertinib的绝对生物利用度37%，服药4小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为18小时。Mobocertinib 160mg每天一次连续服用时，没有发现蓄积。血浆蛋白结合率99.3％，表观分布体积3509升。

Mobocertinib单次160mg给药后，粪便中76%（6%为无变化的Mobocertinib），尿中4%（1%为无变化的Mobocertinib）。AP32960在粪便中12%，在尿中1%。AP32914在粪便和尿中未检出。

食物对Mobocertinib的生物利用度没有临床意义上的影响。

Mobocertinib 160mg每天一次时，QTc间期的最大平均增加值为23毫秒。QTc间期的延长与Mobocertinib的剂量正相关。

患者的年龄，体重，种族，性别和轻度至中度肝肾功能不全，对Mobocertinib的药代动力学没有临床意义上的影响。

Mobocertinib通过肝CYP3A代谢，中效或强效CYP3A抑制剂将会增加血药浓度，比如连续同服强效CYP3A抑制剂伊曲康唑或酮康唑时，Mobocertinib和其活性代谢产物的浓度-时间曲线下的面积（AUC）增加374-419%。连续同服中效CYP3A抑制剂时，Mobocertinib和其活性代谢产物的AUC增加100-200%。与一种强效CYP3A诱导剂利福平连续同服时，Mobocertinib和其活性代谢产物的AUC降低92%。与一种中效CYP3A诱导剂依法韦伦连续同服时，Mobocertinib和其活性代谢产物的AUC降低58%。

Mobocertinib与咪达唑仑（一种CYP3A底物）联用时，咪达唑仑的AUC降低，口服（32%）或静脉（16%）。

与P-gp底物地高辛或达比加群酯联用时，没有发现对Mobocertinib的药代动力学有临床意义上的影响。

体外研究中，Mobocertinib不抑制CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19和2D6。Mobocertinib是P-gp和BCRP抑制剂。Mobocertinib不抑制BSEP, MATE1, MATE2 - K, MRP2, OATP1B1,

OATP1B3, OAT1,OAT3, OCT1和OCT2。Mobocertinib是P-gp的底物，不是BCRP, OATP1B1, 和OATP1B3的底物。

临床疗效

储存

于室温（20℃-25℃）下密闭保存，避免受潮。短期可以允许在15℃-30℃。