子宫内膜癌新药Jemperli（dostarlimab-gxly）注射液FDA获批

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收录时间：2021-05-07

导读：Jemperli（dostarlimab-gxly）是一种程序性死亡受体1（PD-1）阻断抗体，用于治疗患有失配修复缺陷（dMMR）复发或晚期子宫内膜癌的女性。

Jemperli（dostarlimab-gxly）注射液

公司： GlaxoSmithKline
批准日期： 2021年4月22日
治疗：子宫内膜癌

Jemperli

Jemperli（dostarlimab-gxly）是一种程序性死亡受体1（PD-1）阻断抗体，用于治疗患有失配修复缺陷（dMMR）复发或晚期子宫内膜癌的女性。

（FDA）已根据公司的《生物制剂许可证》申请批准了Jemperli（dostarlimab-gxly），这是一种程序性死亡受体1（PD-1）阻断抗体。。Jemperli适用于成年患者，根据FDA批准的测试确定，患有失配修复缺陷（dMMR）的复发性或晚期子宫内膜癌，在使用含铂方案的先前治疗中或之后已有进展。该适应症是根据肿瘤反应率和反应持久性在加速批准下批准的。继续批准该适应症可能要取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。

GSK首席科学官兼研发部总裁Hal Barron博士说：“不幸的是，每年在美国，有多达60,000名女性被诊断出患有子宫内膜癌，如果这些女性在初次或之后发病，则目前的治疗选择有限。线疗法。FDA今天对Jemperli的批准有可能改变这些女性的治疗方式，并表明我们对帮助妇科癌症患者的持续承诺。”

大约有四分之一的子宫内膜癌女性可能复发或被诊断为晚期疾病。[i] [ii]对于铂类化疗后疾病复发的女性，通常没有公认的护理标准。[iii] [iv]，[v]此外，子宫内膜癌在肿瘤类型[vi] [vii]中具有最高的dMMR率，约为25％[vii]，据报道，患有dMMR子宫内膜癌的女性复发率增加。 vii]

Jubilee Brown博士，中庭健康癌症研究所所长，妇科肿瘤科妇科肿瘤学教授兼GARNET研究人员表示：标准铂类化学疗法治疗后会导致癌症，尤其是考虑到我们在GARNET试验中看到的总体缓解率和持久性。”

该批准基于正在进行的GARNET试验的dMMR子宫内膜癌研究小组的结果，该试验是一项大型，多中心，非随机，多平行研究的开放标签研究，代表了迄今为止评估抗PD-1的最大数据集抗体可作为子宫内膜癌女性的单一疗法治疗。[v] FDA的Real-Time Oncology Review试点计划已批准该药物，Jemperli最初于2019年5月被授予突破性疗法，用于复发或晚期dMMR子宫内膜癌。

GARNET试验的主要终点是通过独立独立中央评价（BICR）评估的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。结果显示，在71例可评估的dMMR晚期或复发性子宫内膜癌患者中，ORR为42.3％（95％CI； 30.6-54.6），完全缓解率（CR）为12.7％，部分缓解率（PR）为29.6％。在使用含铂方案治疗后或治疗后进展。在做出回应的人中，有93.3％的人表现出6个月或更长时间的DOR。中位随访14.1个月后，未达到中位缓解持续时间（2.6-22.4 +）。

患者每三周一次接受500 mg的Jemperli静脉输注，共四剂，然后每六周一次接受1,000 mg的静滴，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在可评估安全性的104位患者中，最常见的不良反应（发生在20％或更多的患者中）是疲劳/乏力（48％），恶心（30％），腹泻（26％），贫血（24％）和便秘（20％）。最常见的3级或4级不良反应（≥2％）是贫血和转氨酶升高。由于5例（4.8％）的不良反应，Jemperli被永久停药。该研究未报告归因于Jemperli的死亡。

面对增强我们的癌症风险（FORCE）执行董事苏·弗里德曼博士评论说：“我们赞扬葛兰素史克及其为支持子宫内膜癌（美国最常见的妇科恶性肿瘤和女性第六大的癌症）而付出的努力。全世界。对于许多疾病为dMMR且已在铂类化学疗法后进展的女性而言，Jemperli的批准为服务不足的患者群体带来了新的治疗选择。”

GSK还正在研究Jemperli在早期治疗领域中的子宫内膜癌，并与其他治疗药物联合用于晚期实体瘤或转移性癌症的患者，因为我们正在努力扩大肿瘤学渠道并加强我们的癌症治疗产品组合。

关于子宫内膜癌

子宫内膜癌是在子宫内膜形成的子宫癌的一种主要类型，称为子宫内膜。[ix]子宫内膜癌可归类为失配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR / MSI- H）或错配修复熟练/微卫星稳定。对于一线治疗或一线治疗后疾病进展的妇女，治疗选择有限。[ix]到2021年，美国预计将有近60,000例新的子宫内膜癌病例，使子宫内膜癌成为美国最常见的妇科恶性肿瘤。，大约25％的子宫内膜癌女性将被诊断为晚期疾病或会复发。[i]，[ii]

关于GARNET

正在进行的GARNET I期临床试验正在评估dostarlimab作为晚期实体瘤患者的单药治疗。该研究的第2B部分包括五个扩展队列：dMMR / MSI-H子宫内膜癌（队列A1），错配修复熟练/微卫星稳定（MMRp / MSS）子宫内膜癌（队列A2），非小细胞肺癌（队列E），dMMR / MSI-H非子宫内膜或POLE-mut实体瘤篮子队列（队列F）和无BRCA突变的铂耐药性卵巢癌（队列G）。GARNET仍在招募患者。

关于Jemperli（dostarlimab-gxly）

Jemperli是一种程序性死亡受体1（PD-1）阻断抗体，该抗体与PD-1受体结合并阻断其与PD-1配体PD-L1和PD-L2的相互作用[viii] ]。除了GARNET之外，Jemperli还正在其他注册研究中进行研究，作为单药治疗和联合治疗的一部分，用于患有复发性或原发性晚期子宫内膜癌的III或IV期非粘液性上皮性卵巢癌的晚期实体瘤或转移性患者癌症。

Jemperli是由AnaptysBio发现的，并根据2014年3月签署的协作和独家许可协议被许可给TESARO，Inc.。该合作已导致三种单特异性抗体疗法进入临床。它们是：Jemperli（GSK4057190），PD-1拮抗剂；cobolimab（GSK4069889），一种TIM-3拮抗剂；和LAG-3拮抗剂GSK4074386。葛兰素史克负责根据协议对这些产品中的每一种进行持续的研究，开发，商品化和制造。

Jemperli重要安全信息

免疫介导的不良反应

免疫介导的不良反应可以是严重的或致命的，可以发生在任何器官系统或组织中，并且可以在用PD-1 / PD-L1阻断抗体（包括Jemperli）治疗期间或之后的任何时间发生。

密切监视免疫介导的不良反应的体征和症状。在基线和治疗期间定期评估肝酶，肌酐和甲状腺功能测试。对于怀疑的免疫介导的不良反应，请进行适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医疗管理，包括适当的专科咨询。

根据不良反应的严重程度，停用或永久终止Jemperli。一般而言，如果Jemperli需要中断或停药，应给予全身性激素（1至2 mg / kg /天泼尼松或同等剂量），直至改善至≤1级。改善至≤1级时，开始使皮质类固醇逐渐减量，并继续逐渐减量至少1个月。对于免疫介导的不良反应不受皮质类固醇控制的患者，可考虑服用其他全身性免疫抑制剂。

免疫介导的肺炎

Jemperli可以引起免疫介导的肺炎，这可能是致命的。接受过J-1或PD-1 / PD-L1抑制剂（包括Jemperli）的患者中，先前接受胸腔放疗的患者中肺炎的发生率可能会增加。

免疫介导的肺炎发生在1.1％（5/444）的患者中，包括2级（0.9％）和3级（0.2％）的肺炎。肺炎导致0.7％的患者停用Jemperli。所有肺炎患者均需要全身性皮质类固醇激素治疗。肺炎在5例患者中有80％消退。症状改善后，三名患者重新开始Jemperli治疗；其中，有33％的人复发了肺炎。

免疫介导的结肠炎

Jemperli可引起免疫介导的结肠炎。用PD-1 / PD-L1阻断抗体治疗的皮质类固醇难治性免疫介导的结肠炎患者发生巨细胞病毒感染/再激活。在皮质类固醇难治性结肠炎的情况下，考虑重复进行传染检查以排除其他病因。

免疫介导的结肠炎发生在1.4％（6/444）的患者中，包括3级（0.7％）和2级（0.7％）。结肠炎未导致任何患者停用Jemperli。结肠炎患者中有17％（1/6）需要全身性皮质类固醇激素。结肠炎在6例患者中有50％消退。在Jemperli因结肠炎而被拒绝的2例患者中，两人均重新开始Jemperli。

免疫介导的肝炎

Jemperli会引起免疫介导的肝炎，这可能是致命的。免疫介导的3级肝炎发生在0.2％（1/444）的患者中。需要全身性皮质类固醇激素，事件得到解决。

免疫介导的内分泌病变

肾上腺功能不全

Jemperli可引起原发性或继发性肾上腺皮质功能不全。对于2级或更高级别的肾上腺皮质功能不全，请按照机构指南进行对症治疗，包括临床指示的激素替代。如果临床不稳定，请暂缓Jemperli。肾上腺功能不全发生在0.9％（4/444）的患者中，包括3级（0.5％）和2级（0.5％）。肾上腺功能不全导致1例患者（0.2％）停药，而4例患者中的25％缓解。

垂体炎

Jemperli可引起免疫介导的垂体炎。垂体可出现与集体效应相关的急性症状，例如头痛，畏光或视野割伤。垂体可导致垂体功能低下。按照临床指示开始激素替代。如果临床不稳定，请暂缓Jemperli。

甲状腺疾病

鸡胚芽孢杆菌可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌病。甲状腺功能低下可以继发于甲状腺功能亢进。如临床指示，开始激素替代或甲亢的医学治疗。如果临床不稳定，请暂缓Jemperli。

甲状腺炎发生在0.5％（2/444）的患者中；两者均为2级。没有因甲状腺炎而中断Jemperli。

甲状腺功能减退症发生在5.6％（25/444）的患者中，所有患者均为2级。甲状腺功能减退症未导致Jemperli停药，在25例患者中有40％消退。25名甲状腺功能减退症患者中的任何一名均不需要全身性皮质类固醇激素治疗。

甲亢发生在1.8％（8/444）的患者中，包括2级（1.6％）和3级（0.2％）。甲状腺功能亢进并没有导致Jemperli的停用，在8例患者中有63％治愈。甲状腺功能亢进症的8例患者中，均不需要全身性皮质类固醇激素。

可能伴有糖尿病酮症酸中毒的1型糖尿病

Jemperli可导致1型糖尿病，并可能伴有糖尿病性酮症酸中毒。监视患者的高血糖症或其他糖尿病征兆和症状。如临床指示，开始用胰岛素治疗。根据严重程度暂停或永久中断Jemperli。

肾功能不全的免疫介导性肾炎

Jemperli可以引起免疫介导的肾炎，这可能是致命的。肾炎发生在0.5％（2/444）的患者中；两者均为2级。肾炎并未导致Jemperli停药并在这两名患者中均得到缓解。2例患有肾炎的患者中有1例需要全身性皮质类固醇激素治疗。

免疫介导的皮肤病不良反应

Jemperli会引起免疫介导的皮疹或皮炎。使用PD-1 / PD-L1阻断抗体会发生大疱性剥脱性皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS），中毒性表皮坏死溶解（TEN）以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的皮疹（DRESS）。外用润肤剂和/或外用皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度的非肿胀/剥脱性皮疹。根据严重程度暂停或永久中断Jemperli。

其他免疫介导的不良反应

在接受Jemperli治疗的444例患者中，有不到1％发生了以下具有临床意义的免疫介导的不良反应，或者据报道使用了其他PD-1 / PD-L1阻断抗体。据报告，其中一些不良反应严重或致命。

神经系统：脑膜炎，脑炎，脊髓炎和脱髓鞘，肌无力综合征/重症肌无力，格林-巴利综合征，神经麻痹，自身免疫性神经病

心脏/血管：心肌炎，心包炎，血管炎

眼：葡萄膜炎，虹膜炎，其他眼部炎症毒性。某些情况可能与视网膜脱离有关。可能会出现各种等级的视力障碍，包括失明。

胃肠道：胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高，胃炎，十二指肠炎

肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多发性肌炎，横纹肌溶解症和相关后遗症，包括肾衰竭，关节炎，风湿性多肌痛

内分泌：甲状旁腺功能低下

其他（血液学/免疫学）：溶血性贫血，再生障碍性贫血，吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症，全身性炎症反应综合征，组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结腺炎），结节病，免疫性血小板减少症，实体器官移植排斥反应

输注相关反应

据报道，PD-1 / PD-L1阻断抗体可导致严重或危及生命的输注相关反应。接受Jemperli的患者中有0.2％（1/444）发生了严重的输液相关反应（3级）。所有患者均从输液相关反应中恢复。

监视患者输液相关反应的体征和症状。根据反应的严重程度中断或减慢输注速度，或永久终止Jemperli。

PD-1 / PD-L1-阻断抗体后同种异体HSCT的并发症：

在接受PD-1 / PD-L1阻断抗体治疗之前或之后接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者，可能会发生致命和其他严重的并发症。尽管在PD-1 / PD-L1阻滞剂和同种异体HSCT之间进行了介入治疗，但仍可能发生这些并发症。密切跟踪患者以寻找移植相关并发症的证据，并及时进行干预。考虑同种异体造血干细胞移植之前或之后用PD-1 / PD-L1阻断抗体治疗的益处与风险。

胚胎-胎儿毒性和哺乳期：

根据其作用机理，Jemperli会造成胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用Jemperli治疗期间以及最后一次服药后的4个月内使用有效的避孕方法。由于Jemperli在母乳喂养的孩子中可能产生严重的不良反应，因此建议女性在使用Jemperli进行治疗期间以及最后一次服药后的4个月内不要母乳喂养。

常见不良反应

在接受Jemperli单药治疗的104 dMMR子宫内膜癌患者中，≥10％的最常见不良反应（1-4级）为疲劳（48％），恶心（30％），腹泻（26％），贫血（24％），便秘（20％），呕吐（18％），瘙痒（14％），咳嗽（14％），食欲下降（14％），尿路感染（13％）和肌痛（12％）。

由于5例（4.8％）患者的不良反应（包括转氨酶升高，败血症，支气管炎和肺炎），Jemperli被永久停药。接受Jemperli治疗的患者中有23％因不良反应导致剂量中断。接受Jemperli的患者中≥1％需要中断剂量的不良反应是贫血，腹泻，脂肪酶增加和发热。

GSK肿瘤科

GSK致力于通过转化药物最大限度地提高患者生存率。GSK的产品线专注于免疫肿瘤学，细胞疗法，癌症表观遗传学和合成杀伤力。我们的目标是基于多种研究药物的组合（无论是单独还是组合使用小分子，抗体，抗体药物结合物和细胞）来实现可持续的新治疗流程。

关于葛兰素史克

GSK是一家由科学领导的全球医疗保健公司，其宗旨是：帮助人们做更多，感觉更好，寿命更长。