Abecma（idecabtagene vicleucel）多发性骨髓瘤细胞疗法FDA获批

美国食品药品监督管理局（ FDA （FDA）已批准Abecma（idecabtagene vicleucel; ide-cel）作为首个B细胞成熟抗原（BCMA）定向嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法，用于治疗成年患者，经过4或4次复发或难治性多发性骨髓瘤现有的更多疗法，包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体。Abecma是一种个性化免疫细胞疗法，经批准可一次性输注，建议剂量范围为300至460 x 10 6  CAR阳性T细胞。1个 作为一种抗BCMA CAR T细胞疗法，Abecma识别并结合BCMA，该蛋白几乎在多发性骨髓瘤的癌细胞上普遍表达，从而导致表达BCMA的细胞死亡。2 请参阅下面的“重要安全信息”部分，其中包括关于细胞因子释放综合征（CRS），神经毒理学（NT），吞噬细胞性淋巴组织细胞增生/巨噬细胞活化综合征（HLH / MAS）和延长性肌细胞减少症的附装的Abecma警告。

 

“ CAR T细胞疗法已显示出可治疗血液系统恶性肿瘤的转化潜力，我们与蓝鸟生物的合作伙伴一起，很荣幸将首批CAR T细胞疗法带给适当的三级暴露，复发或难治性多发性骨髓瘤患者，提供了持久响应的机会。布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）现在是唯一一家拥有两种批准的CAR T细胞疗法的公司，其CD19和BCMA的靶标不同。作为我们第二次获得FDA批准的CAR T细胞疗法，Abecma强调了我们的承诺，即为正在以有限的有效治疗选择与侵袭性和晚期血液癌症作斗争的患者提供细胞疗法的承诺。”

 

“我们今天获得Abecma批准的旅程始于十年前的Bluebird bio研究开创性研究，从那以后，我们一直致力于为多发性骨髓瘤患者提供抗击这种顽强疾病的新方法。没有所有参与我们临床研究的患者，护理人员，研究人员和医护人员，以及与FDA的巨大合作，就不可能取得这一成就。” bluebird bio首席蓝鸟Nick Leschly说。“今天的公告代表了蓝鸟生物的一个重要里程碑，标志着我们在肿瘤学领域的首个获批治疗以及我们在美国的首个获批治疗。”

 

尽管治疗取得了进步，但多发性骨髓瘤仍然是一种以缓解期和复发期为特征的不治之症。3 大多数患者在接受初始治疗后都会复发，每次后续治疗都会降低反应的深度和持续时间以及生存结果。4-9 患有免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体这三类主要药物（三联类）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者往往表现出不良的临床预后，反应率低（20％至30％），反应时间短（2至4个月）和生存期差。5,10,11,12

 

“在KarMMa研究中，大多数患者出现了理想的快速反应，而在三级暴露和难治性多发性骨髓瘤患者中观察到了这些深刻而持久的反应，”医学部副主任Nikhil C. Munshi说道。马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所的杰罗姆·利珀多发性骨髓瘤中心。“作为主治医师，我经常与急需新疗法的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者合作。现在，随着ide-celas的首项抗BCMA CAR T细胞疗法的批准，我们很高兴最终能够为患者提供通过单次输注即可提供的新的，有效的个性化治疗选择。”

 

 

已经创建了一个网络，以支持Abecma的快速可靠生产，并确保满足患者需求的能力。在新泽西州萨米特市的布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）先进的细胞免疫疗法制造工厂，将使用患者自己的T细胞为每个患者生产Abecma。蓝鸟生物公司开发了用于工程化CAR T细胞的慢病毒载体。Abecma的患者，护理人员和医师团队可以通过Cell Therapy 360（一种可优化Abecma患者和医师治疗体验的数字服务平台）访问相关信息，制造更新以及患者和护理人员的支持。我们还将提供各种计划和资源，以帮助满足患者和护理人员的需求，并提供支持，使他们能够获得治疗方法，包括Abecma。由于进行细胞治疗的专业性质，Abecma可以在全国各地的认证治疗中心使用。认证中心将实施风险评估和缓解策略（REMS）计划，以支持Abecma的适当使用，包括细胞因子释放综合征和神经毒性的管理培训。

 

作为百时美施贵宝与蓝鸟生物公司之间的共同开发，共同推广和利润分成协议的一部分，Abecma正在美国进行联合开发和商业化。

 

KarMMa关键试验结果

 

FDA对Abecma的批准基于关键性II期KarMMa试验的数据，该试验对127例复发或难治的多发性骨髓瘤患者进行了治疗，这些患者至少接受了三种以前的疗法，包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体。可以评估疗效的人群包括100例接受Abecma治疗的患者，剂量范围为300至460 x 106 CAR阳性T细胞。在这些患者中，有88％接受过四个或更多的先前疗法，而85％的患者为三级难治性患者。1个

 

在这项研究中，可评估疗效人群（n = 100）的总缓解率（ORR）为72％（95％CI：62-81），并且28％的患者达到了严格的完全缓解（sCR; 95％CI ：19-38）.1响应迅速且持久，所有响应者的响应时间中位数为30天（范围：15至88天），响应时间中位数为11个月（95％CI：10.3 – 11.4）获得sCR的患者为19个月（95％CI：11.4 – NE）。在28位获得sCR的患者中，估计有65％（95％CI：42％-81％）的缓解持续了至少12个月。1个

 

在KarMMa研究中接受Abecma治疗的患者中，安全性状况良好，主要发生低水平的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT），并且可预测的早期发作和缓解。使用Lee分级系统的任何等级的CRS发生在85％（108/127）的患者中。1,139％（12/127）的患者发生≥3等级的CRS，其中一位患者报告了5级的CRS（0.8 ％）。CRS发作的中位时间为1天（范围：1-23天），CRS持续时间的中位数为7天（范围：1-63天）。任何CRS等级中最常见的表现包括发热（98％），低血压（41％），心动过速（35％），畏寒（31％），缺氧（20％），疲劳（12％）和头痛（10％） ）。28％（36/127）的患者发生任何级别的NT，其中4％（5/127）的患者发生≥3级事件。一名患者在死亡时正在进行2级NT。NT发病的中位时间为两天（范围：1-42天）。NT在36例患者中有33例（92％）消退，中位时间为5天（1-61天）。吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症（HLH）/巨噬细胞活化综合征（MAS）是与CAR T细胞疗法相关的过度免疫活化相关的潜在并发症，在4％（5/127）的患者中发生，其中包括一名发生致命性多器官HLH /的患者伴有CRS的MAS和1例致命性支气管肺曲霉病患者，其中HLH / MAS导致致命结果。解决了3例2级HLH / MAS病例。在该研究中，41％（52/127）的患者经历了延长的3或4级中性粒细胞减少症，49％（62/127）的患者经历了延长的3或4级血小板减少症。三名患者因血细胞减少症而进行了干细胞移植，以进行造血重建。三例患者中有两例死于长期血细胞减少症的并发症，后者发生在持续或先前严重的CRS或HLH / MAS的情况下。1个

 

最常见的（≥20％）非实验室不良反应类型包括CRS，感染，疲劳，肌肉骨骼疼痛，低球蛋白球蛋白血症，腹泻，上呼吸道感染，恶心，病毒感染，脑病，水肿，发热，发烧，咳嗽，头痛和食欲下降。67％的患者发生严重不良反应，最常见（≥5％）为CRS（18％），一般身体健康恶化（10％），肺炎（12％），感染（19％），病毒感染（ 9％），败血症（7％）和发热性中性粒细胞减少症（6％）。最常见的3或4级非实验室不良反应为发热性中性粒细胞减少症（16％）和感染（14％）。6％的患者发生了致命的不良反应。1个

 

适应症

 

Abecma（idecabtagene vicleucel）是一种B细胞成熟抗原（BCMA）导向的基因修饰的自体T细胞免疫疗法，用于治疗四或更多既往疗法（包括免疫调节剂）后复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体。

 

重要安全信息

 

盒装警告：细胞因子释放综合征，神经毒性，HLH / MAS和长时间的细胞减少症

 

Abecma治疗后的患者发生细胞因子释放综合征（CRS），包括致命或威胁生命的反应。不要对有活动性感染或炎性疾病的患者服用阿贝玛。用tocilizumab或tocilizumab和皮质类固醇治疗严重或危及生命的CRS。

在使用Abecma治疗后（包括与CRS同时进行，在CRS解决之后或在没有CRS的情况下），可能发生严重的神经毒性或危及生命。用阿贝玛治疗后监测神经系统事件。根据需要提供支持护理和/或皮质类固醇。

接受Abecma治疗的患者发生了吞噬性淋巴细胞增多/巨噬细胞活化综合症（HLH / MAS），包括致命和威胁生命的反应。HLH / MAS可能与CRS或神经系统毒性有关。

用Abecma治疗后，出现出血和感染的延长性细胞减少症，包括干细胞移植造血恢复后的致命结果。

Abecma仅可通过名为Abecma REMS的风险评估和缓解策略（REMS）下的受限计划获得。

细胞因子释放综合征（CRS）：用Abecma治疗后发生CRS，包括致命或威胁生命的反应。在接受Abecma的患者中，有85％（108/127）发生了CRS。9％（12/127）的患者发生3级或更高水平的CRS（李评分系统），其中1位（0.8％）的患者报告5级CRS。所有患者，包括死亡患者，任何级别的CRS发作中位时间为1天（范围：1-23天），CRS持续时间中位数为7天（范围：1-63天）。CRS最常见的表现包括发热（98％），低血压（41％），心动过速（35％），畏寒（31％），缺氧（20％），疲劳（12％）和头痛（10％）。可能与CRS相关的3级或更高级别事件包括低血压，低氧，高胆红素血症，低纤维蛋白原血症，急性呼吸窘迫综合征（ARDS），房颤，肝细胞损伤，

 

根据临床表现识别CRS。评估并治疗发烧，缺氧和低血压的其他原因。据报道，CRS与HLH / MAS的发现有关，并且这些综合征的生理学可能重叠。HLH / MAS是可能危及生命的疾病。在尽管治疗但仍具有CRS进行性症状或难治性CRS的患者中，评估HLH / MAS的证据。

 

54％（68/127）的患者接受了tocilizumab的治疗；35％（45/127）的患者接受单剂治疗，而18％（23/127）的患者接受1剂以上的托珠单抗治疗。总体而言，在整个剂量水平上，有15％（19/127）的患者接受了至少1剂皮质类固醇激素治疗CRS。所有接受皮质类固醇激素治疗CRS的患者均接受托珠单抗治疗。

 

在300 x 106 CAR + T细胞剂量研究组中，接受治疗的患者的CRS总体率为79％，二级CRS率为23％。对于在450 x 106 CAR + T细胞剂量队列中接受治疗的患者，CRS的总发生率为96％，而2级CRS的发生率为40％。在整个剂量范围内，CRS达到3级或更高的比率相似。450 x 106 CAR + T细胞剂量组的CRS中位持续时间为7天（范围：1-63天），而300 x 106 CAR + T细胞剂量组的CRS为6天（范围：2-28天）。在450 x 106 CAR + T细胞剂量队列中，有68％（36/53）的患者接受了tocilizumab的治疗，而23％（12/53）的患者接受了至少1剂皮质类固醇的治疗CRS。在300 x 106 CAR + T细胞剂量队列中，有44％（31/70）的患者接受了tocilizumab的治疗，而10％（7/70）的患者接受了皮质类固醇的治疗。所有接受皮质类固醇激素治疗CRS的患者也都接受了tocilizumab。输注Abecma之前，请确保至少有2剂Tocilizumab可用。

 

在REMS认证的医疗机构输注Abecma后，至少每天7天监测一次患者的CRS体征和症状。输液后至少4周要监测患者的CRS体征或症状。在发生CRS的最初征兆中，应根据指示给予支持治疗，托珠单抗和/或皮质类固醇治疗。

 

如果患者在任何时候都出现CRS的体征或症状，则建议患者立即就医。

 

神经毒性：用Abecma治疗后，包括与CRS并发，CRS消退后或无CRS时，可能会发生严重的神经毒性或危及生命。CAR T细胞相关的神经毒性发生在接受Abecma的患者中占28％（36/127），其中3％的患者占4％（5/127）。一名患者在死亡时具有持续的2级神经毒性。数据截断时，两名患者发生了1级震颤。神经毒性发作的中位时间为2天（范围：1-42天）。在92％（33/36）的患者中，CAR T细胞相关的神经毒性得到了缓解，中位神经毒性持续时间为5天（范围：1-61天）。所有患者的神经毒性中位数持续时间为6天（范围：1-578），包括那些在死亡或数据中断时仍具有持续神经毒性的患者。34例神经毒性患者发生了CRS。CRS之前，3例，29例和2例后都有神经毒性发作。在450 x 106 CAR + T细胞剂量组中，3级神经毒性的发生率为8％，而在300 x 106 CAR + T细胞剂量组中为1.4％。CAR T细胞相关的神经毒性最常报告（大于或等于5％）的表现包括脑病（20％），震颤（9％），失语症（7％）和del妄（6％）。Abecma在多发性骨髓瘤的另一项研究中报告了1名患者的4级神经毒性和脑水肿。在另一例多发性骨髓瘤研究中，曾用Abecma治疗过3级脊髓炎和3级帕金森病。在450 x 106 CAR + T细胞剂量组中，3级神经毒性的发生率为8％，而在300 x 106 CAR + T细胞剂量组中为1.4％。CAR T细胞相关的神经毒性最常报告（大于或等于5％）的表现包括脑病（20％），震颤（9％），失语症（7％）和del妄（6％）。在多发性骨髓瘤的另一项研究中，Abecma报道了1名患者的4级神经毒性和脑水肿。在另一例多发性骨髓瘤研究中，曾用Abecma治疗过3级脊髓炎和3级帕金森病。在450 x 106 CAR + T细胞剂量组中，3级神经毒性的发生率为8％，而在300 x 106 CAR + T细胞剂量组中为1.4％。CAR T细胞相关的神经毒性最常报告（大于或等于5％）的表现包括脑病（20％），震颤（9％），失语症（7％）和del妄（6％）。在多发性骨髓瘤的另一项研究中，Abecma报道了1名患者的4级神经毒性和脑水肿。在另一例多发性骨髓瘤研究中，曾用Abecma治疗过3级脊髓炎和3级帕金森病。和del妄（6％）。在多发性骨髓瘤的另一项研究中，Abecma报道了1名患者的4级神经毒性和脑水肿。在另一例多发性骨髓瘤研究中，曾用Abecma治疗过3级脊髓炎和3级帕金森病。和del妄（6％）。在多发性骨髓瘤的另一项研究中，Abecma报道了1名患者的4级神经毒性和脑水肿。在多发性骨髓瘤的另一项研究中，已经报道了用Abecma治疗后的3级脊髓炎和3级帕金森综合症。

 

 

在REMS认证的医疗机构输注Abecma后，至少每天7天监测一次患者的神经系统毒性体征和症状。排除神经系统症状的其他原因。输液后至少4周要监测患者的神经系统毒性体征或症状，并及时进行治疗。神经毒性应根据需要通过支持治疗和/或皮质类固醇治疗。

 

咨询患者应立即出现神经毒性的体征或症状，以寻求立即的医疗护理。

 

噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH）/巨噬细胞激活综合征（MAS）：接受Abecma的患者中有4％（5/127）发生HLH / MAS。在300 x 106 CAR + T细胞剂量队列中接受治疗的一名患者出现了致命的多器官HLH / MAS和CRS。在另一例致命的支气管肺曲霉病患者中，HLH / MAS导致了致命的后果。解决了3例2级HLH / MAS病例。在450 x 106 CAR + T细胞剂量组中HLH / MAS的发生率为8％，而在300 x 106 CAR + T细胞剂量组中HLH / MAS的发生率为1％。HLH / MAS的所有事件均在接受Abecma的10天内发作，中位发作为7天（范围：4-9天），并发生在CRS持续或恶化的情况下。两名HLH / MAS患者有重叠的神经毒性。HLH / MAS的表现包括低血压，缺氧，多器官功能障碍，肾功能障碍和血细胞减少症。HLH / MAS如果不及早发现和治疗，可能会危及生命，死亡率很高。HLH / MAS的治疗应按照机构标准进行。

 

Abecma REMS：由于存在CRS和神经毒性的风险，只能通过名为Abecma REMS的风险评估和缓解策略（REMS）下的受限计划才能使用Abecma。有关更多信息，请访问www.AbecmaREMS.com或1‑888‑423‑5436。

 

过敏反应：输注阿贝胶后可能会发生过敏反应。严重的超敏反应，包括过敏反应，可能是由于Abecma中的二甲基亚砜（DMSO）引起的。

 

感染：患有活动性感染或炎性疾病的患者不应使用脓肿。Abecma输注后发生严重，威胁生命或致命的感染。70％的患者发生感染（所有级别）。23％的患者发生3或4级感染。总体而言，有4名患者发生5级感染（3％）；2例（1.6％）患了5级肺炎，1例（0.8％）患了5级支气管肺曲菌病，1例（0.8％）患有巨细胞肺炎伴巨细胞病毒（CMV）肺炎。在输注ABECMA前后监测患者的感染迹象和症状，并进行适当治疗。根据标准机构指南管理预防性，先发性和/或治疗性抗菌药物。

 

Abecma输注后有16％（20/127）的患者出现发热性中性粒细胞减少，可能与CRS并发。如果出现发热性中性粒细胞减少症，请评估感染情况并按照医学指示使用广谱抗生素，液体和其他支持性护理进行处理。

 

病毒再激活：服用Abecma后发生了巨细胞病毒（CMV）感染，导致了肺炎和死亡。根据临床指南监测和治疗CMV激活。使用针对浆细胞的药物治疗的患者可能会发生乙型肝炎病毒（HBV）重新活化，在某些情况下会导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。在收集用于生产的细胞之前，根据临床指南对CMV，HBV，丙型肝炎病毒（HCV）和人免疫缺陷病毒（HIV）进行筛查。

 

长时间的Cytopenias：患者在淋巴结清扫化疗和Abecma输注后可能会出现长时间的血细胞减少。在KarMMa研究中，有41％（52/127）的患者经历了延长的3或4级中性粒细胞减少症，有49％（62/127）的患者经历了长期的3或4级血小板减少症，但在输注Abecma后第1个月仍未解决。在450 x 106 CAR + T细胞剂量组中，中性粒细胞减少症的延长率为49％，在300 x 106 CAR + T细胞剂量组中为34％。在第1个月后从3或4级中性粒细胞减少症康复的患者中，有83％（43/52）从Abecma输液恢复的中位时间为1.9个月。从3或4级血小板减少症中恢复的患者中，有65％（40/62）的患者中位恢复时间为2.1个月。在300和450 x 106剂量组中，血细胞减少症恢复的中位时间相似。

 

由于血细胞减少，三名患者接受了干细胞疗法以造血重建。三名患者中有两人死于血细胞减少症的并发症。输注Abecma之前和之后监测血液计数。根据机构指南，使用髓样生长因子和血制品输注支持管理血细胞减少症。

 

低血球蛋白血症：接受ABECMA治疗的患者可能发生浆细胞发育不全和低血球蛋白血症。据报告，低球蛋白血症是21％（27/127）患者的不良事件。25％（32/127）的Abecma治疗患者输注后实验室IgG水平降至500 mg / dl以下。

 

用阿贝玛治疗后监测免疫球蛋白水平，并给予IVIG IgG <400 mg / dl。根据当地机构指南进行管理，包括感染预防措施和抗生素或抗病毒药物的预防。

 

还没有研究在阿贝玛治疗期间或之后用活病毒疫苗免疫的安全性。不建议在开始进行淋巴结清扫术之前至少6周，在Abecma治疗期间以及在用Abecma治疗后恢复免疫之前，先接种活病毒疫苗。

 

 

继发性恶性肿瘤：接受Abecma治疗的患者可能会发生继发性恶性肿瘤。终生监测继发性恶性肿瘤。如果发生继发性恶性肿瘤，请致电1-888-805-4555与Bristol Myers Squibb联系以获取有关患者样品的说明，以收集用于测试T细胞起源的继发性恶性肿瘤。

 

对驾驶和操作机械能力的影响：由于可能发生神经系统事件，包括精神状态改变或癫痫发作，接受Abecma的患者在输注Abecma后的8周内有意识改变或减弱或协调障碍的风险。建议患者在此初期不要驾驶和从事危险的职业或活动，例如操作重型或潜在危险的机械。

 

不良反应： 最常见的非实验室不良反应（发生率大于或等于20％）包括CRS，感染-未明确病原体，疲劳，肌肉骨骼疼痛，低血球蛋白血症，腹泻，上呼吸道感染，恶心，病毒感染，脑病，水肿，发热，咳嗽，头痛和食欲下降。

 

请查看完整的处方信息，包括盒装警告和药物治疗指南。

 

布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）：为癌症患者创造更美好的未来

 

布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）受到单一视野的启发-通过科学改变患者的生活。该公司癌症研究的目标是提供能够为每位患者提供更好，更健康的生活的药物，并使治愈成为可能。布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）的研究人员基于广泛的癌症遗产改变了许多人的生存期望，他们的研究人员正在探索个性化医学的新领域，并通过创新的数字平台，将数据转化为能加深他们关注重点的见解。深厚的科学专业知识，先进的功能和发现平台使该公司可以从各个角度审视癌症。癌症对患者生活的许多方面都有不懈的掌握，布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb）致力于采取措施应对从诊断到幸存的所有方面的护理。

 

 

关于布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布

 

百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）是一家全球性生物制药公司，其使命是发现，开发和提供可帮助患者战胜严重疾病的创新药物。

 

Celgene和Juno Therapeutics是百时美施贵宝公司的全资子公司。在美国以外的某些国家/地区，根据当地法律，Celgene和Juno Therapeutics被称为Bristol Myers Squibb公司的Celgene和Bristol Myers Squibb公司的Juno Therapeutics。

 

关于蓝鸟生物股份有限公司

 

蓝鸟生物公司是有目的的基因治疗先锋。从我们位于马萨诸塞州剑桥市的总部，我们正在开发针对严重遗传病和癌症的基因和细胞疗法，其目标是使面临潜在致命疾病且治疗方法有限的人们能够过上充分的生活。除了实验室之外，我们还致力于积极破坏医疗保健系统，以提供访问，透明性和教育，从而使基因治疗可以为所有受益者提供。

 

蓝鸟生物是一家由人类故事驱动的人类公司。我们正在使用三种基因治疗技术，通过基因添加，细胞治疗和（具有megaTAL功能的）基因编辑技术，将我们的护理和专业知识应用于包括脑性肾上腺皮质营养不良，镰状细胞疾病，β地中海贫血和多发性骨髓瘤在内的多种疾病。

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