Retevmo（selpercatinib）是一种激酶抑制剂，可用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞
肺癌（NSCLC），RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）和RET融合阳性甲状腺癌。
美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Retevmo™（selpercatinib，40 mg和80 mg胶囊），这是第一种专门用于治疗的疗法适用于治疗转染过程中转移重排的成人患者（RET）融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC），以及治疗12岁及12岁以上成年或转移性RET突变骨髓的成年和小儿患者需要全身治疗的甲状腺癌（MTC），或者需要全身治疗且放射性碘难治性（如果合适的放射性碘）的晚期或转移性RET融合阳性的甲状腺癌。Retevmo根据LIBRETTO-001 1/2期临床试验在FDA的加速批准法规中得到批准” 客观响应率（ORR）和响应持续时间（DoR）的端点。对这些适应症的持续批准可能取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。
Retevmo是选择性的RET激酶抑制剂。Retevmo可能影响
肿瘤细胞和健康细胞，这可能导致副作用。Retevmo是一种口服处方药，按重量计120毫克或160毫克，每天服用两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。1个
“在临床试验中，我们观察到大多数转移性肺癌患者在接受selpercatinib治疗时经历了具有临床意义的反应，包括难以治疗的脑转移反应，” MD早期药物研发代理总监Alexander Drilon医师表示。纪念斯隆·凯特琳癌症中心和LIBRETTO-001的首席研究员。“ selpercatinib的批准标志着NSCLC治疗的重要里程碑，使RET驱动的癌症现在可以在所有疗法中以与激活EGFR和ALK改变的癌症相同的方式特异性靶向。我很高兴患有这些RET的患者驱动癌症的患者有这种新批准的选择。”
在单臂，多中心1/2 LIBRETTO-001期试验中对Retevmo进行了评估，该试验是RET驱动型癌症患者的最大试验（N = 702）。该试验招募了初治患者和重度预处理患者，他们患有各种晚期实体瘤，包括RET融合阳性NSCLC，RET突变MTC，RET融合阳性甲状腺癌以及某些其他具有RET改变的实体瘤。主要疗效结果是由盲人独立审查委员会评估的ORR和DoR。预先指定的次要终点包括中枢神经系统（CNS）ORR和CNS DoR。
RET融合阳性
NSCLC
RET -Mutant MTC
RET融合阳性甲状腺
癌
全身
治疗
天真
有
经验的治疗
/ Vandetanib
天真
/ Vandetanib
经验丰富
全身
治疗
天真
有
经验的治疗
患者人数
39
105
88
55
8
19
ORR（95％CI）
85（70，94）
64（54，73）
73（62，82）
69（55，81）
100（63，100）
79（54，94）
DoR中位数，
月（95％CI）
降噪（12，降噪）
17.5（12，NR）
22（NR，NR）
NR（19.1，NR）
NR（NR，NR）
18.4（7.6，NR）
NR =未达到
甲状腺癌包括：乳头状癌，Hurthle细胞，间变性和分化不良
高达50％的RET融合阳性NSCLC患者可以转移到脑部
肿瘤。2在先前接受过治疗的可测量脑转移的NSCLC患者中，有11名患者中有10名观察到了颅内反应（CNS ORR），所有10名患者都经历了颅内转移CNS DoR大于或等于六个月。
Retevmo的标签包含肝毒性（肝功能障碍的证据），高血压，QT间隔延长，出血事件，超敏反应，伤口愈合不良的风险和胚胎胎儿毒性的警告和注意事项。
在LIBRETTO-001试验中，由于不良反应（AR）导致的停药率为5％。最常见的ARs包括实验室异常（≥25％）包括天冬氨酸转氨酶（AST）增加，丙氨酸转氨酶（ALT）增加，葡萄糖增加，白细胞减少，白蛋白减少，钙减少，口干，腹泻，肌酐增加，碱性磷酸酶，高血压，疲劳，水肿（手臂或腿肿胀），血小板减少，总胆固醇增加，皮疹，钠减少和便秘。此外，最常见的严重AR（≥2％）是肺炎。
请参阅下面的重要安全信息和完整的处方信息，以获取更多信息，包括剂量调整。
Lori J说：“ RET改变占甲状腺髓样癌的大多数，而其他甲状腺癌也占相当大的百分比。对于患有这些癌症的患者，selpercatinib的批准意味着他们现在有选择性和有效抑制RET的治疗选择。”马萨诸塞州综合医院癌症中心，头颈癌医学总监，医学博士沃思。“根据该新药的公开数据以及我治疗患者的个人经验，这可能是一个不错的治疗选择。”
礼来肿瘤学总裁安妮·怀特说：“我们为Loxo肿瘤学和礼来肿瘤学的联合团队将Retevmo带给患者这么快而感到自豪，这进一步表明了我们致力于为癌症患者提供改变生命的药物的承诺。” “ Retevmo于2017年5月进入临床试验，现已不到三年的时间获得批准，代表了具有多种适应症的肿瘤药物开发的最快时间表。我们赞赏FDA的领导和合作，认识到将一种针对晚期或转移性RET驱动的肺癌和甲状腺癌患者的新疗法。”
Retevmo仅应用于肿瘤在NSCLC或甲状腺癌中有RET融合或在MTC中有RET突变的晚期或转移性患者。这可以通过生物标志物测试来确定。肿瘤组织活检或液体活检的下一代测序（NGS）可以作为确定包括RET在内的可行基因组改变的合适生物标志物测试。如果NGS不可用，则可以使用其他生物标志物检测方法检测RET。目前尚无法获得FDA批准的用于检测RET融合和RET突变的测试。在LIBRETTO-001中，本地实验室使用NGS，PCR或FISH前瞻性地确定了血浆或肿瘤组织中RET基因改变的鉴定。免疫组织化学未用于临床试验。
LUNGevity总裁兼首席执行官Andrea Ferris表示：“通过使用全面的生物标志物测试，转移性癌症患者越来越有机会获得根据其肿瘤的特定基因组性质量身定制的治疗方法。” “ Retevmo代表着这一发展领域的一项重要的新进展，因为第一种专门批准用于RET驱动肿瘤患者的疗法。我们敦促患者向医生询问包括RET改变在内的广泛生物标志物检测。”
Retevmo被FDA授予孤儿药指定，用于治疗RET融合阳性NSCLC以及治疗RET融合阳性和RET突变的甲状腺癌，包括分化差的甲状腺癌，未分化或变性的甲状腺癌，MTC和局部晚期或复发性甲状腺癌。转移性滤泡性或乳头状甲状腺癌。两项确认性的3期试验（LIBRETTO-431和LIBRETTO-531）目前正在招募患者。
Retevmo有望在一周内从专业药房购买。
关于Retevmo™（selpercatinib）
Retevmo（selpercatinib，前身为LOXO-292）（发音为reh-TEHV-moh）是一种选择性有效的RET激酶抑制剂。Retevmo可能影响肿瘤细胞和健康细胞，这可能导致副作用。Retevmo是一种口服处方药，取决于体重（-/ + 50公斤），为120毫克或160毫克，每天服用两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。3
关于RET驱动的癌症
RET激酶的基因组改变（包括融合和激活点突变）导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。在大约2％的NSCLC中发现了RET融合；以及10-20％的乳头状，Hurthle细胞，间变性和低分化甲状腺癌。激活的RET点突变约占散发MTC的60％，约占种系MTC的90％。RET融合阳性癌症和RET突变型MTC的增殖和存活主要依赖于这种单一活化的激酶。这种依赖性，通常称为“致癌基因成瘾”，使这类肿瘤高度易受靶向RET的小分子抑制剂的影响。RET驱动程序的改变主要与其他致癌驱动程序互斥。
关于LIBRETTO-001
LIBRETTO-001 1/2期临床试验是用RET抑制剂治疗的RET驱动型癌症患者的最大临床试验。该试验包括剂量递增阶段（阶段1）和剂量扩展阶段（阶段2）。该试验的第2阶段部分具有ORR和DoR的主要疗效结果，以及CNS ORR和CNS DoR的预定次要终点，这是由独立审查委员会根据《实体肿瘤反应评估标准》（RECIST v1.1）确定的。来自NSCLC人群的结果最后一次提交给了2019年IASLC世界肺癌大会（WCLC），而来自甲状腺人群的结果最后一次提交给了欧洲医学肿瘤学会（ESMO）2019大会。
Retevmo™（selpercatinib）的重要安全信息
肝毒性：接受Retevmo治疗的患者中有2.6％发生严重的肝不良反应。AST升高发生在51％的患者中，其中8％发生3级或4级事件，ALT升高发生在45％的患者中，9％的患者发生3级或4级事件。AST首次发作的中位时间为4.1周（范围：5天至2年），ALT升高为4.1周（范围：6天至1.5年）。在开始Retevmo之前，应在最初的3个月中每2周监测ALT和AST，然后在临床指示时每月监测一次。停药，减少剂量或根据严重程度永久停用Retevmo。
35％的患者发生了高血压，其中17％的患者为3级高血压，一名（0.1％）的患者为4级。总体来说，有4.6％的人因高血压而中断了剂量，而1.3％的人因高血压而减少了剂量。最常发生的治疗性高血压是通过抗高血压药物治疗的。高血压未得到控制的患者请勿开始Retevmo。启动Retevmo之前先优化血压。1周后（至少每月一次）并根据临床指示监测血压。适当地开始或调整抗高血压治疗。根据严重程度停药，减少剂量或永久终止Retevmo。
Retevmo可能导致浓度依赖性 QT间期延长。在6％的患者中，QTcF间隔增加到> 500 ms，在基线的QTcF间隔中，至少增加了60 ms，而在15％的患者中。尚未对具有临床意义的活动性心血管疾病或近期心肌梗死的患者进行Retevmo的研究。监测处于显着发展QTc延长风险的患者，包括患有已知的长期QT综合征，临床上明显的心律失常和严重或无法控制的心力衰竭的患者。在治疗期间以及在治疗期间定期评估QT间隔，电解质和TSH，并根据包括腹泻在内的危险因素调整频率。开始Retevmo之前和治疗期间纠正低钾血症，低镁血症和低钙血症。当将Retevmo与强效和中度CYP3A抑制剂或已知延长QTc间隔的药物同时给药时，应更频繁地监测QT间隔。停药和剂量减少或根据严重程度永久停用Retevmo。
Retevmo可能发生严重的致命 性出血事件。Retevmo治疗的患者中有2.3％发生≥3级出血事件，其中3例（0.4％）致命出血事件发生，其中脑出血，气管切开术部位出血和咯血各1例。严重或危及生命的出血患者应永久停用瑞替莫莫。
接受Retevmo的患者中有4.3％发生超敏反应，其中1.6％的3级超敏反应发生。发作的中位时间为1.7周（范围为6天至1.5年）。超敏反应的体征和症状包括发烧，皮疹，关节痛或肌痛，并发血小板减少或转氨酶减少。如果发生超敏反应，请停止服用Retevmo并以1 mg / kg的剂量开始使用糖皮质激素。在事件解决后，以降低的剂量恢复Retevmo，并按照耐受性每周增加Retevmo的剂量1剂量水平，直到达到超敏反应开始之前的剂量为止。继续使用类固醇直至患者达到目标剂量，然后逐渐减少。永久停用Retevmo以恢复反复的超敏反应。
接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的药物的患者可能会出现伤口愈合不良。因此，Retevmo有可能对伤口愈合产生不利影响。在进行选择性手术之前，请至少保留Retevmo 7天。大手术后至伤口充分愈合之前，至少2周不要服用。解决伤口愈合并发症后恢复Retevmo的安全性尚未确定。
根据动物繁殖研究的数据及其作用机理，Retevmo对孕妇的使用会对胎儿造成伤害。在孕期大鼠的器官发生过程中，对孕鼠进行selpercatinib的给药大约等于在建议的人类每日两次160 mg的剂量下观察到的结果，导致胚胎致死率和畸形。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖能力的女性和有生殖能力的女性伴侣的男性在接受Retevmo治疗期间以及最终剂量后至少1周内使用有效的避孕方法。没有关于人乳中存在selpercatinib或其代谢产物或它们对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。
在LIBRETTO-001中接受Retevmo的患者中≥15％发生严重不良反应（3-4级），其中高血压（18％），QT间期延长（4％），腹泻（3.4％），呼吸困难（2.3％） ，疲劳（2％），腹痛（1.9％），出血（1.9％），头痛（1.4％），皮疹（0.7％），便秘（0.6％），恶心（0.6％），呕吐（0.3％），和水肿（0.3％）。
在LIBRETTO-001中接受Retevmo的患者中≥15％发生的常见不良反应（所有级别）为口干（39％），腹泻（37％），高血压（35％），疲劳（35％），浮肿（ 33％），皮疹（27％），便秘（25％），恶心（23％），腹痛（23％），头痛（23％），咳嗽（18％），QT间隔时间延长（17％），呼吸困难（16％），呕吐（15％）和出血（15％）。
在LIBRETTO-001中接受Retevmo的患者的实验室异常（所有等级; 3-4级）比基线恶化≥20％，AST升高（51％; 8％），ALT升高（45％; 9％），葡萄糖升高（44％; 2.2％），白细胞减少（43％; 1.6％），白蛋白减少（42％; 0.7％），钙减少（41％; 3.8％），肌酐增加（37％; 1.0％），碱性增加磷酸酶（36％; 2.3％），血小板减少（33％; 2.7％），总胆固醇增加（31％; 0.1％），钠减少（27％; 7％），镁减少（24％; 0.6％），钾增加（24％; 1.2％），胆红素增加（23％; 2.0％）和葡萄糖减少（22％; 0.7％）。
同时使用 降酸剂会降低selpercatinib的血浆浓度，这可能会降低Retevmo的抗肿瘤活性。避免与Retevmo并用质子泵抑制剂（PPI），组胺2（H2）受体拮抗剂和局部作用的抗酸剂。如果无法避免共同给药，请将Retevmo与食物（与PPI一起）服用或更改其给药时间（与H2受体拮抗剂或局部作用的抗酸剂一起服用）。
强，中度CYP3A抑制剂的同时使用会 增加selpercatinib的血浆浓度，这可能会增加Retevmo不良反应（包括QTc间隔延长）的风险。避免与Retevmo并用强和中度CYP3A抑制剂。如果不能避免同时使用强效或中度CYP3A抑制剂，请按照建议减少Retevmo剂量并更频繁地监测ECG的QT间隔。
强和中度CYP3A诱导剂的同时使用会 降低selpercatinib的血浆浓度，这可能会降低Retevmo的抗肿瘤活性。避免将Retevmo与强和中度CYP3A诱导剂共同给药。
Retevmo与CYP2C8和CYP3A底物同时使用会 增加其血浆浓度，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。避免将Retevmo与CYP2C8和CYP3A底物并用，否则浓度的最小变化可能导致不良反应增加。如果不能避免同时给药，请遵循其认可的产品标签中提供的有关CYP2C8和CYP3A底物的建议。
Retevmo的安全性和有效性尚未在12岁以下的儿科患者中确定 。Retevmo的安全性和有效性已在需要全身治疗的甲状腺髓样癌（MTC）以及需要全身治疗且放射性碘难治性（如果放射性）的12岁及以上的甲状腺髓样癌（MTC）的儿科患者中确立碘为宜）。Retevmo用于这些适应症的证据来自对成年人进行充分且严格对照的研究，并为12岁以上的小儿患者提供了更多的药代动力学和安全性数据。
对于轻至中度肾功能 不全（肌酐清除率[CLcr]≥30 mL / Min，由Cockcroft-Gault估算）的患者，建议不建议调整剂量。对于严重肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者，尚未确定推荐剂量。
对患有严重肝功能不全 （总胆红素大于正常[ULN]和任何AST上限上限3至10倍的患者）给予Retevmo时应减少剂量 。对于轻度或中度肝功能不全的患者，建议不调整剂量。监测肝功能不全患者的Retevmo相关不良反应。
