问题非小细胞肺癌(NSCLC)最新靶向药物有哪些？

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解答：医学编辑
收录时间：2020-09-23

导读：肺癌（Lung cancer）是最常见的恶性肿瘤病之一，与许多其他癌症类似，肺癌是通过激活癌基因或灭活肿瘤抑制基因而引发的，当体内正常细胞开始失控生长时，癌症就开始发展了

回答

肺癌（Lung cancer）是最常见的恶性肿瘤病之一，与许多其他癌症类似，肺癌是通过激活癌基因或灭活肿瘤抑制基因而引发的，当体内正常细胞开始失控生长时，癌症就开始发展了。肺癌有不同的类型，主要亚型有2种：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。

非小细胞肺癌（NSCLC）

大部分的肺癌是非小细胞肺癌（Non small cell lung carcinoma，NSCLC）治疗和预后通常相似。NSCLC的主要亚型是：

肺腺癌（Adenocarcinoma of the lung）在吸烟者中更常见，女性比男性更常见，比其他类型的肺癌更容易发生在年轻人中。

细支气管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）该腺癌亚型发生在吸烟者中的风险更高

鳞状细胞肺癌（Squamous-cell carcinoma of the lung，SCC）仅次于肺腺癌的第二大肺癌类型，起源于支气管。鳞状细胞肺癌是一种基因突变类型最多的肿瘤，因为吸烟是导致该病的主要诱因。

大细胞肺癌（Large-cell lung carcinoma，LCC）起源于肺上皮细胞，是一种“排除诊断”，因为肿瘤细胞缺乏将分类为小细胞癌，鳞状细胞癌，腺癌或其他更特殊的组织学类型的特征。有研究表明吸烟是导致大细胞肺癌的主要原因。

罕见的亚型，NSCLC的其他一些亚型都很少见，如：

肺肠腺癌（Pulmonary enteric adenocarcinoma）

肺腺鳞癌（Aadenosquamous carcinoma）

肺肉瘤样癌（Sarcomatoid carcinoma）

治疗药物

非小细胞肺癌（NSCLC）通常对化疗法或放疗不是很敏感，如果是早期肺癌患者，手术切除病灶仍然是首选治疗方法。晚期NSCLC患者的治疗首先旨在缓解疼痛，在药物副作用与患者合并症之间保持平衡。

目前的精准治疗方案，会在NSCLC肿瘤中分析EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET、NTRK等遗传标记（标记基因），以指导进一步的治疗决策。

1、EGFR 抑制剂

表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）是ErbB受体家族[EGFR（ErbB-1），HER2 / neu（ErbB-2），Her 3（ErbB-3），Her 4（ErbB-4）]成员，EGFR突变（上调/扩增）会导致该蛋白的过度活跃。靶向EGFR突变蛋白的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以通过阻断受体细胞外上的EGFR结合位点，或抑制细胞内酪氨酸激酶活性，中断EGFR信号传导，可以阻止表达EGFR的肿瘤的生长。

许多患者对EGFR突变抑制剂产生抗药性，抗药性的两个主要来源是T790M突变和MET原癌基因。

2、c-Met 抑制剂

间质表皮转化因子(c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met）是受体酪氨酸激酶(RTK)的一种，MET配体是肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF），负责编码MET基因。癌细胞中异常激活的MET蛋白会触发肿瘤生长，形成向肿瘤提供营养的新血管（血管生成），以及促使癌症扩散到其他器官（转移）。

MET激酶抑制剂

HGF抑制剂：主要局限性在于仅阻断HGF依赖的MET激活

3、ALK 抑制剂

间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，大多数ALK重新排列的NSCLC都带有EML4-ALK融合。ALK（+）阳性 NSCLC患者对ALK抑制剂的反应通常持续时间相对较长，但最终都会发生耐药性。目前也正在研究ALK抑制剂＋MEK抑制剂组合）、EGFR / HER2抑制，ALK抑制剂＋抗VEGF抗体等的组合，以了解癌症的适应方式以及如何逆转或延迟耐药性。

4、ROS1 抑制剂

受体酪氨酸激酶ROS(Proto-oncogene，tyrosine-protein kinase)可以编码ROS1基因。ROS1融合阳性患者倾向于年轻，不吸烟，腺癌较多。

5、BRAF 抑制剂

在某些非小细胞肺癌（NSCLC）中，肿瘤细胞具有BRAF基因突变，导致这些癌细胞产生异常增殖，BRAFV600E为主要的突变方式。与BRAF蛋白激酶密切相关的下游MAPK通路异常，尤其是在BRAF突变（V600E）的肿瘤细胞株中，MEK通路的负反馈机制不存在，使得此类瘤株对MEK抑制剂的敏感性大大增加。

6、MEK 抑制剂

临床试验数据表明，大部分患者对BRAF抑制剂的耐药性在6至7个月内发生。为了克服这种耐药性，BRAF抑制剂需与MEK抑制剂联合使用。

7、HER2 抑制剂

HER2原癌基因存在于多种肿瘤中，HER2突变已在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现，可以直接治疗。

8、NTRK 抑制剂

2019年开始，NCCN指南新增广谱靶向药/泛癌种靶向药的靶点基因：NTRK基因。

据估计，有0.2% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在NTRK基因融合，通常不与其它致癌驱动因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同时存在。

9、RET 抑制剂

RET基因融合出现在2%的非小细胞肺癌中，RET基因变异包括基因融合和激活性点突变，可以导致RET信号通路过度激活，细胞生长不受控制。RET激酶抑制剂，可以阻断RET的活性，帮助阻止癌细胞生长。

10、血管生成抑制剂 (Angiogenesis inhibitor）

抗肿瘤血管生成：肿瘤组织生长至直径大于2毫米后，其进一步生长就会形成血管以提供血液，供应营养，该过程称为肿瘤血管生成，可以通过血管生成抑制剂阻止肿瘤组织的新血管生长。

11、免疫检查点抑制剂（Immune cheeckpoint inhibitor)