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导读:EGFR基因19突变:首选易瑞沙,有脑转情况选特罗凯
回答
一、EGFR基因突变与药物选择
首治:
EGFR基因21突变:特罗凯、凯美纳
EGFR基因20 T790M突变:9291
原因:
凯美纳和特罗凯对21基因突变的敏感度,强于19基因突变;
易瑞沙敏感度对19基因突变的敏感度,强于21基因突变。
易瑞沙多年不耐药的奇迹容易在19基因突变的病友中找到;
凯美纳或者特罗凯多年不耐药的奇迹容易在21基因突变L858R的病友中找到。
二、EGFR第一代靶向药物耐药
EGFR基因的第一代靶向药物特罗凯、易瑞沙和凯美钠都有耐药时间,耐药的主要原因是产生了T790M突变,该突变概率在60%左右,其他的耐药原因有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等,还有部分患者转变为了小细胞肺癌。耐药对策如下图所示:
三、ALK基因靶向药选择
首治:
ALK融合突变阳性:克唑替尼
克唑替尼耐药:
克唑替尼常见耐药突变(C1156Y,L1196M,S1206Y,G1269M,1151T),克唑替尼耐药后可以可以选择的药物有:
1、艾乐替尼/阿雷替尼(Alectinib,CH5424802),
艾乐替尼/阿雷替尼效率比克唑替尼强10倍,可对抗大多数的ALK激酶区突变,且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次,46名患者的43名获得客观缓解(客观缓解率达93.5%),日本已经批准了该药使用,美国FDA也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。
2016年ASCO会议上报道了一项研究,艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展(PFS)显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月,而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼,艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。
色瑞替尼对C1156Y引起的耐药有具有良好的活性,该药的最大耐受计量为每天750mg,亚裔人的耐受计量可能到不了那么高,有说600mg的。79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后,ORR为57%。一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。
最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大,很少有人耐受,但是如果撑过去了则可能获益期较长。
3、Brigatinib(AP26113)
Brigatinib为一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。
2016年ASCO会议上公布的一项研究结果,即将患者1:1随机分为两组,A组患者每天口服Brigatinib药物90mg,B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg,后面加量到180mg,两组人群的ORR分别为46%/54%,A组有一例证实的完全缓解,B组有五例证实的完全缓解,中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。
4、Lorbrexen.html' title='劳拉替尼' target='_blank'>劳拉替尼(Lorlatinib,PF06463922),
Lorbrexen.html' title='劳拉替尼' target='_blank'>劳拉替尼应该算是第三代ALK抑制剂,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强,特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。
2016年6月5日,辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据,入组的54例患者有41例为ALK阳性,12例为ROS阳性,其中39例有脑转移。
该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg,患者的总应答率为46%,3例实现完全应答,16例实现部分应答,中位PFS为11.4个月,另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。