引起克唑替尼耐药原因是什么？

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收录时间：2020-03-06

导读：临床上，发现ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因突变存在于各种癌症中。非常罕见的癌症，如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤等。更常见的卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌等。突变形式也

临床上，发现ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因突变存在于各种癌症中。非常罕见的癌症，如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤等。更常见的卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌等。突变形式也多种多样，包括基因融合、点突变和过表达。在ALK基因突变中，ALK基因的重排和与其他基因的融合在肺癌中最为常见。当然，EGFR基因突变是所有突变中最常见的突变。

克唑替尼是一种口服小分子三磷酸腺苷竞争性ALK抑制剂。它能抑制c-Met激酶，破坏c-Met的信号转导通路，进一步抑制ALK融合基因，达到抑制肿瘤细胞生长的效果。ALK融合基因在非小细胞肺癌患者中的突变频率约为3%-7%，其中不吸烟的年轻腺癌患者居多(不吸烟真的很重要！).这种基因突变通常被EGFR或KRAS突变，克唑替尼治疗这些亚型非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)和无进展生存率(PFS)分别为60%、8 -10个月，且总生存率(OS)显著延长。

继发性耐药发生在ALK基因突变的非小细胞肺癌患者中，其中约37%属于ALK继发性耐药突变。这分为ALK激酶区突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增(9%)。

激酶区突变是最早明确的耐药机制，其突变类型包括:L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。其中，L1196M在数量上略占优势。目前，已经发现如果患者产生耐药性，ALK基因的第二突变类型可以包括一种或多种突变形式。在对克唑替尼耐药的患者中发现了ALK激酶区的二级突变，并且在相关的体外实验中也证实了这些突变是肿瘤细胞耐药性的原因。

在EGFR-TKI药物被用作治疗EGFR突变的非小细胞肺癌靶向药物之后，克唑替尼是另一种重要的小分子靶向抑制剂。对ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌患者有很好的临床效果然而，克唑替尼的应用受到由各种原因引起的耐药性的限制。目前，诸如色瑞替尼和其他第二代ALK抑制剂的药物的出现可以克服一些第一代ALK TKIs的耐药性问题。

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